Работы профессора Веры Михайловны Сидельниковой позволили обрести радость материнства бесчисленному количеству людей. К сожалению, после ее трагической гибели усилились ни чем не обоснованные и абсолютно беспочвенный грубые нападки на ее научный подход. Вера Михайловна Сидельникова являлась настоящим ученным. Все ее научные выводы и рекомендации хорошо аргументированы. 

В.М. Сидельникова

 У всех больных повышено содержание андрогенов и дезоксикортизола в плазме, особенно после стимуляции в пробе с АКТГ.

Дефицит ЗР-гидроксистероиддегидрогеназы наблюдается довольно редко, но этот энзим принимает участие в метаболизме и надпочечников, и яичников и ответственен за синтез прогестерона из прегненолона. В случае недостаточно­сти этого фермента нарушается продукция кортизола, а избыток прегненолона превращается в дегидроэпиандростерон.

При частичном дефекте этой системы у взрослых женщин может быть не­значительный гирсутизм (ДЭА и ДЭА-С слабые андрогены), но имеются наруше­ния менструального цикла, напоминающие нарушения при синдроме поликистозных яичников (схема 4).

Схема 4. Синтез гормонов в надпочечниках при дефиците зр-гидроксистероиддегидрогеназы.

Поданным Botelle-Zlucia(1973), эта форма адреногенитального синдрома наблюдается в основном при опухоли надпочечника. Чаще опухоль поражает один надпочечник, поэтому продукция кортизола и АКТГ поддерживается в состоянии баланса.

В случае развития гиперплазии сетчатой зоны коры надпочечников или об­разования в ней опухоли, которая ведет к атрофии других слоев надпочечника, АГС может сочетаться с болезнью Аддисона — первичной недостаточностью коры надпочечников. При гиперплазии сетчатой и пучковой зон развивается АГС и синдром Кушинга.

Однако такие тяжелые заболевания для невынашивания беременности не характерны.

Механизм прерывания беременности при стертых формах АГС обуслов­лен нарушением процессов метаболизма гормонов, наличием ановуляции и не­полноценной второй фазы менструального цикла, которая служит клиническим проявлением стертой формы АГС. При классической форме заболевания наблю­дается аменорея и бесплодие.

По нашим данным, у пациенток с привычным невынашиванием с надпо-чечниковой формой гиперандрогении отмечались повышенные уровни 17-ОП, 17КС и ДЭА, что свидетельствовало о нарушении стероидогенеза по типу по­здно возникающего адреногенитального синдрома с дефицитом 21-гидроксилазы. После пробы с дексаметазоном выявлено значительное снижение (соот­ветственно на 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) уровней 17КС, ДЭА, 17-ОП и кортизола. Неадекватное увеличение (на 236—392%) концентрации кортизола, ДЭА, 17-ОП после теста с АКТГ у женщин с невыраженными признаками гиперандрогенизма и незначительно измененным базальным уровнем гормонов выявило скрытые формы гиперандрогении надпочечникового генеза. У 90,5% пациенток этой груп­пы был регулярный двухфазный менструальный цикл, невыраженный гирсутизм (гирсутное число 9,4±0,6), т.е. клинические проявления гиперандрогенизма были выражены слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашива­ние, и у 23,8% — вторичное бесплодие.

Гиперандрогения яичникового генеза — синдром поликистозных яичников (СПКЯ) выявлен только у 12,1% обратившихся в отделение невынашивания бе­ременности в связи с прерыванием беременности в анамнезе после успешного лечения бесплодия.

В связи с осложненным течением беременности у этой категории больных мы решили остановиться и на этой форме гиперандрогении, хотя характерной осо­бенностью ее является — бесплодие, нерегулярные менструации вплоть до амено­реи, гирсутизм. Основным источником гиперпродукции андрогенов у этой группы больных являются яичники. Дисрегуляция цитохром р450Ы7-андроген-образующе-го фермента в яичниках и надпочечниках, по-видимому, является центральным па­тогенетическим механизмом развития СПКЯ (Rosenfeld R. и соавт., 1990).

Причины формирования синдрома ПКЯ остаются неясными. Полагают, что это заболевание начинается с адренархе. В период адренархе происходит стиму­ляция сетчатой зоны коры надпочечников (сравнимой с тем, что происходит при стрессе), что приводит к увеличению секреции надпочечниками андрогенов и, как следствие этого, усиление образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов нарушает соотношение Л Г/ФСГ, что сти­мулирует яичники к выработке андрогенов. Андрогенная основа этого синдрома смещается с надпочечников на яичники (Chom G., 1973).

Рис. 10. Патофизиологические механизмы формирования синдрома поликистозных яичников (Yen и Jaffe,1998).

Нарушение секреции андрогенов корой надпочечников наблюдается у 50% больных с синдромом по-ликистозных яичников, и эта сочетанная форма гиперандрогении наблюдается наиболее часто в нашей клинике при обследовании женщин с невынашиванием и гиперандрогенией.

Имеются данные о наследовании синдрома ПКЯ, как патологии сцеплен­ной с Х-хромосомой (Givens J. и соавт., 1975).

Патофизиологические механизмы формирования СПКЯ представлены на рис. 10.

и системы гипоталамус-ги­пофиз-яичники. В результате ароматизации в периферических тканях избыточ­ной продукции андрогенов повышается уровень эстрогенов, в основном, эстро-на, нарушается соотношение Е/Е₂. По механизму обратной связи тормозится уровень ФСГ и, соответственно, увеличивается уровень Л Г, что ведет к дополни­тельной стимуляции андрогенов. В присутствии высокого уровня андрогенов начинается очень рано атрезия фолликулов. Атрезия фолликулов ведет к сниже­нию ФСГ и увеличению ЛГ. При этом наблюдается усиление импульсной секре­ции ГнРГ, обусловленное снижением продукции прогестерона и диссоциацией опиоид-дофаминергических ингибиторных влияний. Не подвергающийся цикли­ческим изменениям повышенный уровень эстрогенов обусловливает самопод­держивающееся состояние хронической ановуляции.

Примерно у половины больных с гиперандрогенией яичникового генеза имеется ожирение. У этих больных часто отмечается гиперинсулинемия и инсу-лино-резистентность, но это скорее обусловлено ожирением, а не гиперандро­генией (Seibel M., 1984). Инсулин изменяет стероидогенез вне зависимости от секреции гонадотропинов при СПКЯ. Инсулин и инсулин-подобный фактор рос­та I присутствует в овариальных стромальных клетках, и специфический дефект (снижение аутофосфориляции) при связывании инсулиновых рецепторов наблю­дается у 50% больных с СПКЯ. В связи с этим, у больных с СПКЯ нередко наблюда­ется развитие диабета, и при беременности необходим контроль толерантности к глюкозе. Нормализация углеводного обмена может быть при снижении массы тела, при этом снижается и уровень андрогенов.

Диагностика СПКЯ основывается на данных клинического, гормонального обследования и данных УЗИ. По нашим данным, у больных с СПКЯ более выраже­ны проявления андрогенизации: гирсутное число 15,2±0,6; повышен индекс мас-сытела(26,3±0,8). У всех пациенток отмечалась олигоменорея, ановуляция, зна­чительное снижение генеративной функции (в анамнезе первичное бесплодие, а после прервавшейся беременности у 64,7% — вторичное бесплодие).

Гормональное обследование выявило у всех пациенток высокую концент­рацию ЛГ, Т, увеличение уровня ФСГ. При УЗИ отмечено у 78,6% увеличение яич­ников с характерной картиной — увеличение объема яичников, гиперплазией стромы, более Юатретичных фолликулов, размером от 5 до 10 мм, расположен­ных по периферии под утолщенной капсулой.

Смешанная форма гиперандрогении — эта группа больных наиболее неод­нородна по содержанию гормонов (равно как и по клиническим параметрам). Среди контингента женщин с гиперандрогенией эта группа была наиболее много­численной и составила 57,9%. Характерным для этой группы является достоверное увеличение уровня ДЭА (р< 0,001) и умеренная гиперпролактинемия (р< 0,001). По сравнению с гормональными показателями у женщин с надпочечниковой ги­перандрогенией у пациенток со смешанной формой отсутствовало достоверное повышение 17-ОП и уровень экскреции 17КС был повышен только у 51,3% жен­щин. Отличительной особенностью по содержанию гормонов от пациенток с яич­никовой гиперандрогенией было умеренное увеличение ЛГ при нормальных ве­личинах ФСГ, у 1/3 больных содержание ФСГ было сниженным.

Клиническая картина у больных со смешанной формой гиперандрогении включала симптомы, характерные для пациенток с надпочечниковой и яичнико­вой гиперандрогенией. У 49,9% женщин менструальный цикл был нарушен (оли­гоменорея, аменорея), отмечалась ановуляция и бесплодие. По данным УЗИ у 46,1% пациенток этой группы были увеличены яичники и у 69,2% — мелкокис-тозные изменения характерные для СПКЯ.

Гирсутное число (18,3 ±1,0) и ИМТ (26,5±0,7) у больных с повышенным уров­нем 17-КС были достоверно выше таковых у женщин этой группы с нормальным уровнем 17-КС. У большинства больных (96%) имелись изменения ЭЭГ, у 60,6% выявлены изменения на краниограммах. У каждой второй пациентки в жизни от­мечены стрессовые ситуации, травмы, высокий инфекционный индекс.

Применение пробы с дексаметазоном и хорионическим гонадотропином | позволило выявить смешанный источник избыточного содержания андрогенов: ; тенденция к росту уровня 17-КС, достоверное увеличение содержания тестостеро­на и 17 оксипрогестерона после стимуляции ХГ на фоне приема дексаметазона.

Данные медико-генетического исследования, проведенные у женщин с гиперандрогенией, показали, что у 14,3% женщин с надпочечниковой и смешан­ной формами гиперандрогении были выявлены семейные формы нарушений репродуктивной функции и гирсутизма. У родственников пациенток с этими фор­мами гиперандрогении по сравнению с популяционными данными выявлено уча­щение бесплодия в 4 раза, невынашивания беременности — в 10 раз, нарушения менструального цикла — в 11 раз и гирсутизма — в 14 раз. У пациенток с яични­ковой формой гиперандрогении генетическая природа заболевания была менее выражена. Вместе с тем у 50% больных родословная была отягощена гирсутиз-мом, нарушениями менструального цикла, самопроизвольными выкидышами и врожденными пороками развития.

Комплекс проведенных клинико-гормональных исследований у пациенток с различными формами гиперандрогении, страдающих невынашиванием бере­менности, показал, что эти формы, по-существу, являются проявлением клини­ческого полиморфизма единой патологии, зависящей от длительности и глубины патологического процесса и имеющей в своей основе единую первопричину -нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковых взаимоотно­шений на различных этапах развития женского организма. Значительная роль в генезе этих нарушений принадлежит средовым факторам (различные заболева­ния, инфекции, травмы, психо-эмоциональный стресс и др.), которые являются триггером в реализации патологического процесса у больных с отягощенным ге­нетическим фоном. Согласно полученным данным, больные с надпочечниковой гиперандрогенией могут быть отнесены к начальной стадии заболевания. Об этом свидетельствуют особенности клинико- гормонального статуса с незначительно выраженными симптомами андрогенизации, высокая частота реабилитированных больных. По мере углубления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпо­чечники в патологический процесс вовлекаются яичники с возникновением в них структурных и функциональных нарушений, что приводит к образованию более тяжелых смешанных форм патологии, представляющих значительные сложности в диагностике и лечении, и чрезвычайно большие сложности в ведении бере­менности у этого контингента больных.

 Тактика подготовки к беременности пациенток с гиперандрогенией

1. Надпочечниковая гиперандрогения                         

По тестам функциональной диагностики:                                                          

—   НЛФ в чередовании с ановуляцией;

—   Инфекция, как причина невынашивания и НЛФ, исключена;                        

—   Нет внутриматочныхсинехий;                                                                      

—   Особенности кариотипа могут быть или не быть;

—   Совместимости по HLA нет;

—   Нет аутоиммунных нарушений;

—   По данным УЗИ яичники не изменены;                                                        

—   Есть андроидный тип строения тела, широкие плечи, узкие бедра есть! гирсутизм;                                                                                                  

—   Гормональные параметры выявляют повышение уровня 17КС (иногда! только во II фазу цикла), ДЭА-С, 17ОП повышены или эти показатели наверхней границе нормы;

—   В анамнезе — неразвивающиеся беременности.

При такой ситуации необходимо уточнить источник гиперандрогении. Провес­ти пробу с дексаметазоном — снижение уровней 17-КС, 17-ОП и ДЭА-С на 80—90% означает, что источник андрогенов — надпочечники.

При неясных клинических данных, при подозрении на гиперандрогению, необходимо провести пробу с АКТГ (синактен-депо). Неадекватное увеличение содержания кортизола, ДЭА и 17-ОП указывает на скрытую, неклассическую фор­му адреногенитального синдрома.

При установлении диагноза надпочечниковой гиперандрогении подготов­ка к беременности заключается в назначении дексаметазона в дозе от 0,125 мг до 0,5 мг под контролем 17-КС в моче или 17-ОП и ДЭА-С в крови. У большинства пациенток после начала приема дексаметазона нормализуется менструальный цикл, наблюдается нормальная овуляция и беременность (нередко на фоне декса-метазоновой пробы). Одновременно с дексаметазоном назначаются комплексы метаболической терапии или витамины для беременных с дополнительной таб­леткой фолиевой кислоты.

При отсутствии беременности в течение 2—3 циклов можно провести сти­муляцию овуляции клостилбегидом или кломифеном в дозе 50 мг с 5 по 9 день цикла на фоне приема дексаметазона.

Альтернативным методом подготовки к беременности может быть дача контрацептива с антиандрогенным эффектом — Диана -35 на два-три цикла. И в цикле, когда планируется беременность, — дексаметазон с 1 -го дня цикла.

По нашим данным, у 55% больных с надпочечниковой гиперандрогенией беременность наступила только на фоне лечения дексаметазоном. Длительность реабилитационной терапии составила в среднем 2,4 циклов. При беременности все пациентки с надпочечниковой гиперандрогенией должны продолжать прием дексаметазона в индивидуально подобранной дозе, которая, как правило, не пре­вышает 0,5 мг (чаще 1/2 или 1/4 таблетки).

Подготовка к беременности пациенток с яичниковой формой гиперандрогении

—   В анамнезе: позднее менархе, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи первичной, либо вторичной, нередко — вторичная аменорея. Беременности наступают редко и прерываются по типу неразвивающейся беременности, между беременностями длительные периоды бесплодия;

—   По тестам функциональной диагностики в основном ановуляция и очень редко овуляторные циклы с НЛФ;

—   Отмечается гирсутизм, акне, стрии, особенности пигментации тембр голоса, особенности морфометрии, высокий индекс массы тела;

—   При гормональном исследовании отмечается повышенный уровень те­стостерона, нередко повышенный уровень ЛГ и ФСГ, соотношение ЛГ/ФСГ больше 3; уровень 17-КС повышен;

—   При УЗИ выявляются поликистозные яичники;

—   Инфекция исключена, либо вылечена. Учитывая, что у 2/3 больных с ги­перандрогенией в процессе беременности наблюдается истмико-цервикальная недостаточность

Тактика ведения беременности при надпочечниковой гиперандрогении

Лечение проводится в течение всей беременности, учитывая врожденный дефект патологии. Если прекратить прием дексаметазона, беременность может не прерваться за счет того, что плод возьмет на себя снабжение глюкокортикои-дами. В связи с этим может быть внутриутробно гиперфункция коры надпочеч­ников, а в момент стресса (родовой процесс) ребенок может погибнуть. При па-тологоанатомическом исследовании находят атрофию коры надпочечников. Поэтому, если под влиянием терапии дексаметазоном уровень 17-КС снижается больше, чем нам бы хотелось, доза дексаметазона может быть уменьшена до 1/ 4 таблетки через день, но прекращать прием нецелесообразно. Особое внима­ние следует уделять срокам беременности 13, 24 и 28 недель. Эти сроки связаны с вступлением плодовых эндокринных органов в активную продукцию, что мо­жет провоцировать повышенную продукцию андрогенов. На 3—4 день после ро­дов постепенно снижают дозу дексаметазона и прекращают терапию на 7—8 день после родов.

При АГС с нормальным уровнем 17-КС или 17-ОП, но с повышенным уровнем ДЭАС, терапию дексаметазоном можно проводить только до 16 недель беремен­ности (считая с овуляции). К этому моменту плацента завершает свое развитие, и уже стероидогенез обеспечивает достаточно эстрогенов, так что доля надпо­чечников в их продукции не столь существенна.

Назначение препаратов прогестероновго ряда при гиперандрогении над-почечникового генеза нецелесообразно, так как у них, как правило, наблюдает­ся гиперпрогестеронемия. Необходим контроль состояния шейки матки, так как возможна истмико-цервикальная недостаточность, которая наблюдается у 2/3 беременных с АГС, в том числе при ее стертых проявлениях. В процессе бере­менности проводится контроль состояния плода и профилактика плацентарной недостаточности с I триместра. При разработке тактики ведения родов следует обратить внимание на особенности строения таза, так как у пациенток с гипер-андрогенией строение таза с сужением выхода, что может осложнить течение родов. При крайне отягощенном анамнезе, тазовом предлежании и анатомичес­ких особенностях таза целесообразно родоразрешение путем операции кеса­рева сечения. При рождении ребенка необходимо сообщить неонаталогу о до­зах и длительности приема дексаметазона, так как у ребенка может быть синдром отмены глюкокортикоидов.

Учитывая, что пациентки с АГС могут передать ген АГС плоду, необходима пренатальная диагностика, которую мы проводим одновременно с диагности­кой у плода болезни Дауна. В 17—18 недель проводится исследование крови матери для определения уровней ocFP, ХГ, Е₂, и 17ОП. При повышенном уровне 17-ОП необходимо сделать амниоцентез и определить уровень 17-ОП в амниоти-ческой жидкости. При высоком уровне 17-ОП диагностируется АГС у плода. К со­жалению, по современным тестам можно поставить диагноз, но очень трудно определить степень тяжести АГС, которая может быть от неклассической легкой формы заболевания